STING是人体免疫系统中一个高度保守的关键蛋白，在抗病毒防御、抗肿瘤免疫、衰老和炎症中均发挥核心作用。当DNA感受器cGAS检测到胞质中的异常DNA时，会生成第二信使2'3'-cGAMP，激活STING，进而启动I型干扰素和炎症因子信号，并触发一种特殊的非经典自噬。

然而，尽管STING在免疫中地位核心，调控其活化与失活的序列元件尚未被完全阐明。哪些氨基酸位点决定STING的激活强度？哪些位点控制其信号输出方向？这些问题一直悬而未决。

2026年6月24日，瑞士洛桑联邦理工学院 Andrea Ablasser 团队（张冰、徐弸彪、孟昱为论文共同第一作者）在Nature 在线发表题为“The mutational landscape of STING-induced immunity”的研究论文，该研究通过大规模平行检测方法，系统绘制了STING蛋白的序列-功能关系图谱，揭示了此前未被认识的调控机制。

核心方法：对数千个突变进行功能扫描

研究团队开发了一种高通量检测平台，对STING蛋白中数千个单氨基酸变异体进行了系统性功能评估。通过将这些突变体逐一导入细胞并检测其下游信号输出，他们构建了一张覆盖STING完整序列空间的“功能地图”。

核心发现一：突变效应遍布功能谱

结果显示，单点替换可以在STING的功能谱中产生广泛效应。有些突变使STING对天然配体cGAMP更加敏感，相当于“调高了音量”；有些则使干扰素诱导与非经典自噬这两个下游通路脱钩——这意味着，通过单点突变，可以实现多种不同的信号输出模式。

网站饱和突变筛选确定了能够诱导STING激活的I型干扰素的单个氨基酸替换（图源自Nature ）

核心发现二：冷冻电镜揭示新的调控机制

研究团队对部分高活性STING变异体进行了冷冻电镜结构解析，揭示了主导STING从无活性状态向信号活性状态转变的新调控机制。这些结构信息为理解STING的构象转变提供了分子层面的解释。

核心发现三：天然变异体的临床与进化意义

研究数据还揭示了天然存在的STING蛋白变异体在临床和进化上的意义。例如，某些变异体可能增强或减弱个体对感染的免疫应答，或影响自身炎症性疾病的风险。

这项研究的突破性在于，它将STING的完整序列空间与细胞表型进行了系统映射，不仅阐明了调控STING活性的分子机制，还勾勒出其在不同免疫环境中的功能潜力图景，为STING相关疾病的治疗和药物开发提供了重要的基础。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10685-3

来源：iNature