来源：生物世界

撰文丨王聪

                

       论文通讯作者 Carl June 教授表示，我们希望为实体瘤患者开发可用的CAR-T细胞疗法，包括最常见的癌症类型。这项新研究表明，靶向免疫炎症调节剂以增强T细胞的效力，值得进一步研究。

                

                                                                    Carl June 教授

       CAR-T细胞疗法在实体瘤中的面临的主要挑战是T细胞耗竭（T cell exhaustion），即来自实体瘤的肿瘤细胞持续抗原暴露使T细胞损耗到不能产生抗肿瘤反应的程度。将来自实体瘤患者体内的已耗竭的T细胞用于CAR-T细胞治疗会带来较差的效果，这是因为这些T细胞无法有效扩增，也不能“记住”它们的任务（杀伤肿瘤细胞）。

       之前的一些观察性研究提示，炎症调节因子Regnase-1是间接克服T细胞耗竭影响的潜在靶点，当T细胞被破坏时，Regnase-1会引起过度炎症，使它们恢复以产生抗肿瘤反应。研究团队猜测，如果同时抑制另一个相关但独立的炎症调节因子Roquin-1可能进一步促进抗肿瘤反应。

       研究团队对两种处于临床阶段的T细胞疗法进行了研究，分别是靶向间皮素的CAR-T细胞疗法mesCAR-T和靶向人食管鳞状上皮癌抗原1的TCR-T疗法NYESO TCR-T。使用CRISPR-Cas9基因编辑技术分别敲除它们的Regnase-1或Roquin-1，或同时敲除Regnase-1和Roquin-1。

       CRISPR-Cas9基因编辑后的工程T细胞被扩增并输入实体瘤小鼠模型中，研究团队观察到，敲除Regnase-1或Roquin-1均能提高CAR-T或TCR-T的效果。而双重敲除能够将工程T细胞扩增至少10倍，还增加了抗肿瘤免疫活性和工程T细胞寿命，带来最佳抗肿瘤效果，其中Regnase-1是主要贡献者。

      在实体瘤治疗中，经常看到CAR-T细胞的扩增受限，如果能够让这些T细胞更有效，并大量帮助大门大量扩张，就能让T细胞疗法更好地攻击实体瘤。

       该论文的第一作者 David Mai 博士表示，这两个炎症调节因子中的每一个都涉及限制T细胞炎症反应，而将它们同时抑制比单独抑制一个产生更强大的抗癌效果，在之前研究的基础上，这项研究让我们越来越接近在实体瘤环境中有前景的CAR-T细胞治疗策略。