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IF：176！《NEJM》：免疫治疗新靶点！

[发布时间：2023-02-20]

GPRC5D作为多发性骨髓瘤的免疫治疗新靶点

针对B细胞成熟抗原(BCMA)的T细胞结合疗法(包括嵌合抗原受体(CAR) T细胞和双特异性抗体)正在改变复发性和/或难治性多发性骨髓瘤(MM)患者的自然史，目前已有数种FDA批准的产品上市。然而，大多数患者接受这些治疗后可能最终出现疾病复发，因此非常需要额外的免疫治疗方案。G蛋白偶联受体，C类，5组，成员D (GPRC5D)是一种生理功能未知的孤儿受体，已被证明在不依赖BCMA的情况下表达于骨髓瘤细胞的细胞表面，并且已被确定为这一适应证的替代免疫治疗靶抗原。

自2019年第一份临床前报告证实GPRC5D是潜在治疗靶点以来，已经启动了数项针对靶向GPRC5D的T细胞结合疗法的临床研究（表1）。基于此，罗斯威尔公园综合癌症中心副院长Renier Brentjens博士和丹娜-法伯癌症研究所的Eric L. Smith博士在《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)报道了一篇题为“GPRC5D-Targeted CAR T Cells for Myeloma”的工作。该工作报告了MCARH109的早期剂量递增试验的结果，这是首次正式发表的关于GPRC5D导向的CAR T细胞疗法对复发性和/或难治性MM患者活性的数据。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sham Mailankody教授受邀在《Nature reviews clinical oncology》对此工作发表题为“GPRC5D as a novel immunotherapeutic target in multiple myeloma”的评述文章。

表1. GPRC5D定向CAR-T细胞和双特异性抗体疗法用于复发和/或难治性多发性骨髓瘤患者的临床开发

这些数据证实，GPRC5D是这种情况下有效的免疫治疗靶点。另外两项正在进行中的单组临床试验正在评估在类似情况下使用的其他自体GPRC5D CAR T细胞制品。对CC-95266进行的1期试验的中期结果表明，总缓解率(ORR)和完全缓解率(CR)分别为90%和47%，均非常有利。CC-95266使用与MCARH109相同的CAR结构，并且具有类似的制造工艺。另一种GPRC5D CAR T细胞产品OriCAR-017的ORR为100%，CR率为60% 。这三项GPRC5D CAR T细胞研究的初步数据显然非常令人鼓舞，但需要更长时间的随访来确定这些缓解的持久性。重要的是，所有三项研究均纳入了既往接受过BCMA靶向治疗的患者，缓解率似乎不受既往接受过这些药物的影响。与CAR T细胞相关的毒性(包括细胞因子释放综合征和神经毒性)的发生率与BCMA CAR T细胞制品的发生率基本一致。然而，GPRC5D CAR T细胞似乎也会引起味觉障碍(发生于多达15%的患者)以及低级别皮肤和指甲毒性(发生于多达65%)，这些毒性通常不会在靶向BCMA的CAR T细胞中观察到，这可能反映了皮肤和硬角化组织中一个细胞亚群中的GPRC5D表达。在接受最大剂量MCARH109的患者中报告了2例迟发性小脑毒性。这一不良事件可能与脑干下橄榄核GPRC5D低表达有关，该核可向小脑传递信号。迄今为止，CC-95266和OriCAR-017均未报告小脑毒性。

现成的双特异性抗体是另一种吸引人的T细胞结合疗法，尤其是考虑到地理、资源和后勤方面的限制往往加剧了CAR T细胞疗法获得方面的延迟，而这可能是一个问题，尤其是对于疾病快速进展的患者。在复发或难治性MM患者中检测T细胞重定向、GPRC5D双特异性抗体的数项研究目前正在进行中，并且MonumenTAL-1的数据已于2022年12月发表。Talquetamab显示了良好的缓解，ORRs为64 ~ 70%(23%达到CR或更好)，中位缓解持续时间为7.8 ~ 10.2个月。RG6234是另一种CD3 × GPRC5D双特异性抗体，其构型与Talquetamab不同，有两个GPRC5D结合位点(2:1构型)8。早期数据提示，RG6234的缓解率与Talquetamab相似，但2∶1的结构对疗效的影响需要使用长期数据进行评估。值得注意的是，GPRC5D疗法的在靶、非肿瘤效应(味觉障碍、皮肤毒性和指甲变化)在双特异性抗体中似乎比在CAR T细胞中更明显。这些差异是归因于双特异性抗体的连续给药方案和随后药物持续暴露于靶抗原，还是归因于生物分布的差异，需要进一步考虑。与其他用于复发或难治性MM的双特异性抗体相似，在全剂量给药前给予“预激”剂量的Talquetamab似乎可以降低免疫介导的毒性风险。相反，CAR T细胞可进入脑脊液，而IGG样双特异性抗体预计不会穿过血脑屏障。因此，神经系统不良事件较少见，并且通常会自行消退。进行可靠的试验间比较通常很困难;尽管如此，CD3 × GPRC5D双特异性抗体的感染相关毒性发生率似乎低于CD3 × BCMA双特异性抗体。虽然这是推测性的，但这一发现可能反映了BCMA和GPRC5D在非恶性B细胞和浆细胞上的表达差异。

与GPRC5D T细胞结合的疗法在各试验中均显示出有前景的应答，但疾病复发仍然常见，而且对其潜在机制知之甚少。MCARH109试验的初步结果提示，在一些患者中，GPRC5D表达缺失可能是疾病复发的潜在机制。

鉴于结合GPRC5D T细胞的疗法具有令人鼓舞的疗效，一个明显的问题仍然存在：基于GPRC5D的疗法下一步应在MM治疗流程中的哪些环节进行研究?目前尚无公认的标准方法，但鉴于目前有BCMA疗法与基于GPRC5D的疗法相比的较长期数据，因此BCMA T细胞衔接器通常被认为是接受过三类治疗的MM患者的现代免疫治疗方案。在缺乏随机比较的情况下，对于接受BCMA靶向治疗后复发的患者，研究者可能会考虑将GPRC5D T细胞衔接器作为治疗方案。然而，预测性生物标志物的鉴定，包括靶抗原在肿瘤细胞上表达的相对水平的潜在作用，需要进一步研究以优化免疫治疗药物的测序。避免细胞毒性或T细胞耗竭疗法可能会保留免疫表型初始T细胞，而初始T细胞可能是增强对T细胞衔接器的治疗应答的最佳效应细胞。考虑到这一点，BCMA或GPRC5D T细胞衔接器是否应该更早应用于MM患者的治疗?或许更令人好奇的是考虑双抗原靶向，即同时靶向BCMA和GPRC5D。这一潜在协同作用正在进行中的临床试验(NCT05431608和NCT05325801)中进行测试。

【小结】

总之，GPRC5D似乎是MM患者的一个高效免疫治疗靶点，GPRC5D T细胞接合器的出现可能会扩大患者的治疗选择。在确定这些药物的最佳使用环境以及进一步评估和减轻潜在的靶内、非肿瘤毒性方面，仍有许多工作要做。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41571-023-00735-4

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